5月13日丽珠和健康元的股价突然大幅上涨，几个交易日股价涨了将近20%，之后几日又开启光速下跌模式，基本跌去了此前几日的涨幅。这一轮上涨让一直坚定看好丽珠长期发展的我和我的小伙伴都大惑不解——是什么因素驱动的呢？

后来才知道，原来5月12日，中国科学院生物物理研究所彭华研究团队与丽珠单抗在预印版网站Biorxiv上上传了论文“Interferon-armedRBD dimer enhances the immunogenicity of RBD for sterilizing immunityagainst SARS-CoV-2”，初步公布了其具备完全自主知识产权的重组蛋白疫苗V-01临床前数据及早期临床结果，显示极为积极的预防作用。不得不佩服基金们的研究能力和获取消息的速度，让我们这些后知后觉者不禁羡慕不已。

一、弥补铝佐剂不足的创新重组蛋白疫苗

那这款疫苗到底怎么样？由于我不是疫苗领域的专家我简单抛砖讲一下自己的理解。

健康元和丽珠一直非常低调，公开渠道上关于这款疫苗的报道非常少。之前只是在进入临床时公司发布了公告，宣布这款创新型“融合蛋白疫苗”进入临床，这款疫苗的本质是一款重组蛋白疫苗。重组蛋白疫苗是发展较为成熟的一类疫苗技术，此前GSK的带状疱疹疫苗就是一款重组蛋白疫苗，本次新冠疫苗竞赛中智飞的三针疫苗是一款重组蛋白疫苗。重组蛋白疫苗将体外表达出的跟病毒相关的重组蛋白和佐剂一起打进体内，刺激人体的体液免疫和细胞免疫。具有成本低、保存运输良好等优点。可以看出抗原和佐剂设计对于一款优秀的重组蛋白疫苗非常关键。

此次丽珠单抗和中科院的研究人员为了克服单体RBD蛋白疫苗免疫原性弱的难题，将RBD与免疫球蛋白Fc融合表达形成稳定的二聚体结构。为了进一步活化树突状细胞（DC）的抗原提呈、刺激T/B细胞的应答，研发人员进一步在RBD的N段融合了Ⅰ型干扰素IFNα，因此形成独特的重组融合蛋白疫苗IFNα-RBD-Fc（I-R-F），通过增加疫苗分子进入引流淋巴结淋巴结、提高DC捕获和呈递抗原效率，促进疫苗抗体应答和T细胞应答。在小鼠模型中，两次免疫含铝佐剂的I-R-F疫苗诱导高滴度抗体，并且高于等量RBD组2-3log，预示其预防效果将显著优于单纯RBD类型的疫苗。那么我的理解这款疫苗的两个优点一个是二聚体RBD-Fc的设计中和抗体滴度较好，另一个是通过融合了IFN诱导了Th1偏向的细胞免疫，改善了铝佐剂的不足，具备了一定程度的创新性。

二、可以跟国际领先企业一较高下的重组蛋白疫苗

那么跟现在在研的重组蛋白新冠疫苗相比，这款疫苗的水平如何？目前进度较快的重组蛋白新冠疫苗有三款，研发的企业分别是NovaVax、智飞生物和三叶草生物。其中NovaVax 的纳米颗粒蛋白亚单位疫苗已经完成了临床三期，正在等待审批；智飞的二聚体RBD疫苗正在进行三期临床，已经获得了国内紧急获批；三叶草生物的三聚体重组蛋白疫苗在CEPI和盖茨基金会的支持下正在进行II/III期临床。

初步整理了一下三款疫苗的早期临床数据，可以看到NovaVax的疫苗的中和抗体滴度非常高，达到了康复者血清的近4倍，配合创新型Matrix-M1佐剂，在非突变毒株中取得了95.6%的保护率。（但是在南非突变毒株中的保护率并不好）。智飞的疫苗的中和抗体滴度略差于NovaVax，且采用传统的铝佐剂，但是依然是一款不错的疫苗；值得欣喜的是三叶草采用独有的Trimmer-Tag技术开发的三聚体S蛋白为抗原的疫苗，结合德纳维的AS03佐剂，取得了更高的中和抗体滴度，和Th1偏向的细胞免疫。这款疫苗之后的III期临床结果值得期待。（三叶草提交了港交所上市申请，未来的发展值得关注）

丽珠此次公布的数据是临床前的研究数据，我们只能通过跟竞争对手临床前数据对比来管窥丽珠这个疫苗的性能。在小鼠模型上，丽珠疫苗和NovaVax疫苗的中和抗体滴度水平相似，提示了这款疫苗可能生成较高的中和抗体，为未来潜在的高保护率奠定了部分基础。（而在猕猴模型上丽珠疫苗的中和抗体滴度较NovaVax低一些），此外该疫苗也能诱导Th1偏向的细胞免疫，可能具备潜在较好的保护效果。

除了系统展示了临床前数据，该研究论文中还初步透露V-01在一期临床试验中的初步结果，在120名入组的健康人群中，首次免疫后的7天随访显示，所有入组者均产生针对RBD的阳性抗体，安全性良好。而根据中国临床试验注册中心网站信息显示，V-01同步注册了I期和II期临床，I期确定剂量后直接开展II期临床。该II期临床为随机、双盲和安慰剂对照试验于4月7日注册，由广东省疾控中心及高州市疾控中心实施研究，研究旨在评价18岁及以上健康受试者接种不同剂量、不同免疫程序重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗的免疫原性及安全性。以两周进行免疫观察，2剂组成人和老人受试者各分别入组280例，1剂组成人和老人受试者各分别入组160例，合计纳入880例受试者，公示的入组时间是到5月底，预计完成时间是7月底。此前有巴基斯坦媒体透露该疫苗计划在巴基斯坦开展III期临床研究，希望未来随着三、四季度后续III期临床的进行，该疫苗也有希望跟智飞的疫苗一样，实现有条件获批上市。

新冠疫情环境下各国纷纷开展新型疫苗的开发竞赛，目前的临床试验结果和真实世界结果显示mRNA疫苗在这场竞赛中领先。重组蛋白疫苗虽然在保护率上较mRNA疫苗存在一定差距，但是更低的成本和更友好的保存温度使其在欠发达地区具备更好的可及性。（盖茨基金会正在全力推进重组蛋白疫苗的开发，除了刚才提到的三叶草疫苗，沃森的泽润的三聚体S-2P疫苗也受到盖茨基金会的资助，临床前展示了有希望的数据，希望不久后也能进入临床阶段。）利用这次特殊时期验证的新型疫苗技术的企业将在未来获得长期的竞争力

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