大家好，欢迎大家收看《赌遍美股》。今天介绍的下注对象是$Apellis制药(APLS)$，该公司手上只有一个小分子药：补体C3抑制剂pegcetacoplan（APL-2）。预计美国食品药监局本周五会决定是否批准该药物用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

为了更好地赌，我们还需要插播一段走近科学。

人体免疫系统中，补体系统比较不为人知。简而言之，这就是一堆各种C开头和Factor开头的蛋白，根据不同的机制，复杂地转化，最后由C6，C7，C8，C9和C5b组合生成一种攻城锤一样的聚合物，像钉子一样扎破攻击目标的细胞膜，造成攻击目标死亡的一种免疫系统。

这一堆C来C去的东西的激活机制分为三种，分别叫做经典途径，旁路途径，和凝集素途径。简要概括如下图。

你们已经可以看出这三种路径其实是曲径分叉的花园，既独立又交叉，其中有两个汇聚点，一个是C3，一个是C5。也就是说，如果掐断C3，或者掐断C5，补体系统运转基本就残了。而假如掐断其他点，补体的三途径可能是剪不断理还乱，最后藕断丝连还能坚持发挥作用。

事实上有一些基因缺陷的人无法正常生产C5，终身饱受各种细菌感染的困扰。是否能用基因编辑来治疗他们呢，出门右转找$Beam Therapeutics(BEAM)$，那是另外一集《赌遍美股》的故事了。

好了我们拉回来讲本集的主题Apellis的APL-2，总之能这个药就是C3抑制剂，这个小分子会和C3结合，搞残这个补体系统。诶好像不对啊，不是说没了补体系统就饱受细菌感染困扰么？很遗憾，对于阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者来说，有比细菌感染更困扰的问题。

什么问题呢？简而言之，这类患者的造血干细胞出现了一种基因突变，导致这些干细胞造出来的各种红血球白血球和血小板这些细胞上，缺乏一些本来用来抑制补体攻击的东西。本来补体系统的攻城锤是不应该攻击自身血细胞的，可是补体系统会在这种患者的血细胞的细胞膜上打洞，于是造成溶血、血栓等等严重后果。

所以迫于无奈，要抑制住补体系统，就能减轻阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的症状，改进他们的生活质量。细菌感染的问题虽然是补体受抑制后不可避免的副作用，好在人类现在对细菌研究较深，可以另外用药压制。

那好，那为什么Apellis不选C5抑制，而是选C3呢？

因为C5抑制剂已经有药了啊，就是Alexion公司2007年上市的补体C5单抗药物Soliris（依库珠单抗）和2019年上市的长效C5单抗Ultomiris（ravulizumab）。这些C5药是几十亿的年销售额。Alexion虽然装模作样有个管线，但是其实整个公司基本就靠这两个药撑着，去年被$阿斯利康(AZN)$ 收购，收购价是390亿美元。

反观Apellis是多少市值？40亿美元不到。

好了画饼画好了。我们再看C3抑制剂到底灵不灵。

简单地讲，在阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者三期临床已经做完了，“头对头”Alexion的C5抑制剂依库珠单抗，C3抑制剂效果更好。

那话都说到这儿了，那还等啥，全仓押大就是了啊。

且慢。得再讲几个caveats。

首先，Apellis的C3抑制剂和Alexion的C5抑制剂这个头对头其实是假的，虽然Appellis买的那些水文都是这么叫这个三期临床头对头。其实这个入组条件是：已经在接受Alexion依库珠单抗治疗，且疗效不太好的患者（Hb <10.5 g/dL at the Screening Visit）。所以这结果还要你说吗，出于某种不为人知的原因C5抑制剂没掐断这批人的补体激活，换了一招，瞄准上游C3下手结果就掐断了，疗效更好了，这不是太意外啊。这有点儿二线疗法的意思，不算真•头对头。

其次，这个伪头对头瞄准的也是依库珠单抗，而不是更新的长效C5单抗Ultomiris。对于这些终身慢性病来说，治疗方法方便与否也非常关键，如果长效C5单抗Ultomiris用上以后有效，而且目前也没有严格头对头临床说明C3抑制剂要优于长效C5单抗Ultomiris，很难想象患者和医生会不首选长效C5单抗Ultomiris。

再次，Apellis是个小厂，小厂提交新药申请，掉链子是常有的事，食品药监局火眼金睛，不是这里有问题就是那里有问题。哪怕临床实验真金不怕火炼，很有可能联系的代工药厂生产有瑕疵，吃一个CRL回炉复读，再准备材料提交申请，药监局再审核个半年，最后又过去了一年

最后，哪怕药物批准了，Apellis的推销卖药团队和阿斯利康的药贩天团是不能相比的，更何况前面说了这个药也没有头对头证明自己是最好的（best in class）。

最最后，虽然预期的日期是5月15日本周五，但是别忘了现在是疫情期间，美国食品药监局人手短缺，压根不鸟这个日期也是常有的事，你买个赌大小期权结果到时候什么也没有发生，这期权就安安静静地归零过期了...

好了说了这么多丧气话，我觉得C3抑制剂还是很有意思的，除了这个阵发性睡眠性血红蛋白尿症的适应症之外，Apellis也积极推进其他适应症，有的也推进得挺远了。最远的这个病是个眼部疾病，叫做GA，也到了三期了，揭露的数据还是很不错的。考虑到C3在整个补体系统中的核心地位，很难相信C3抑制剂会只有一个适应症。这一方面可以相对乐观一些。

然后虽然我前面讲这个头对头临床是个假的头对头。但是不代表这真的头对头就做不出beat in class的结果。出于各种理论推理，抑制C3可能还真的比抑制C5要好。万一C3抑制剂真的比Alexion的两个C5抑制剂要好呢，那Soliris和Ultomiris几十亿美元的年销售额岂不就归Apellis了吗？梦还是要有的，万一实现了呢

可能还有赌友担心竞争的问题，要是今天有C3抑制剂来打破Alexion公司C5抑制剂对补体抑制剂领域的垄断，会不会明天又有C789抑制剂冒出来呢？这个我觉得不必过虑。C3和C5在补体系统中的核心地位看前面那张曲径分叉的花园的图就能看出来，去翻教科书书上也这样讲的。研制抑制其他C7啊C1啊效果都不会更好的。而且这个补体系统不知道怎么搞的，还挺难成药的，翻过一片多年以前的综述文章，一大堆各种机理的候选药物在努力成药，可是过了这么多年一看还是只有屈指可数的几个。

（上图为Apellis管线）

Apellis除了这个C3抑制剂APL 2之外，也有别的药，叫做Apl9，是关于腺相关病毒载体基因疗法的辅助用药，这个我建议大家就不要太当真了。Apl9去年还凑了热点，去治疗疫情，结果也不出意料地失败了。Apellis是真的一个人就是一条队伍，一个药就成了一个管线，因为它真的也只有APL2这一个药

好。节目又到了要和大家说再见的时间了。今天介绍了就比C5少俩C的C3补体抑制药物公司Apellis，可能周五开奖，赌大赌小，买好离手。我个人最喜欢的赌法是，假如Apellis吃了一个不需要补临床数据的FDA拒绝信，股价崩溃的时候买入

行文仓促，本人又是外行，角色扮演砖家。本文只为抛砖引玉，还请方家指正。本人持有Apellis，随时可能买卖

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