目前基于mRNA新冠疫苗已获批上市或者进入三期的产品世界范围内有四个：BioNtech/辉瑞/复星、Moderna、Curevac 和 沃森/艾博/军科院。但前三款mRNA新冠疫苗和沃森/艾博/军科院的的mRNA疫苗还是有一个比较大的区别：即前三款mRNA新冠疫苗选择的抗原为S蛋白，而沃森/艾博/军科院的新冠疫苗选择的抗原是RBD（RBD是S蛋白中负责和人体细胞ACE2结合的）。 很多人（生物医药业内人士和投资者）可能都会直观的揣测选择RBD作为抗原会比选择S蛋白作为抗原有效率低，因为虽然理论上来说RBD是S蛋白中和人体细胞ACE2结合的部分，但毕竟S蛋白可以表达出更多信息，所以选择S蛋白作为抗原的有效率或者针对变种病毒的有效率可能会更高。BioNtech/辉瑞最初设计的两款mRNA新冠疫苗中其中一款就是选择RBD作为抗原，他们公布的结果显示RBD和S蛋白全长作为抗原均可以激发免疫反应，但他们的临床试验显示RBD路线的副作用出现率（接种后发热、头疼等）更高，所以他们就直接选择了S-2P作为抗原这条路线。他们后续也没有继续对RBD抗原路线进行研究（未见报道），因此我们最初的那个问题，“相比于选择S蛋白作为抗原，选择RBD作为抗原的有效率或者针对变种病毒的有效率会更低吗”  还是没有一个答案。

   但美国Fred Hutchinson 癌症研究中心的团队在2021年4月中旬发表的一项研究结果其实已经通过实验室研究回答了该问题。这里我直接说他们的几点结论，有兴趣的球友可以去看原文《The SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine elicits more RBD-focused neutralization, but with broader antibody binding within the RBD》。

1.相比于感染新冠后获得的抗体，接种Moderna的mRNA疫苗（S-2P抗原）后获得的抗体活性更加集中在RBD区域（自然感染产生的抗体主要针对核衣壳和S蛋白全长，但针对RBD的抗体水平相对mRNA疫苗引发的RBD抗体水平较弱。这其实也是为什么自然感染获得的免疫较弱的原因，一定程度上也解释了灭活疫苗有效率相对mRNA疫苗低的原因，继续见下文）。

2.对于接种了Moderna mRNA疫苗的人来说，90%以上（从论文的图中看绝大部分在97%以上）的中和活性都是由RBD抗体引起；清除RBD抗体后中和滴度直接从>1000 下降到 <25。

3.RBD上单一突变会削弱自然感染免疫获得的血清中RBD抗体的中和活性，但对mRNA疫苗免疫获得的血清中RBD抗体活性削弱相对较少，表明mRNA疫苗能激发具有更多RBD特异性的中和抗体。（这里我备注一下，为什么作者要针对RBD突变进行中和活性研究，因为他们的研究已经发现针对新冠病毒的有效抗体活性绝大部分（大部分在97%以上）都是针对RBD区域，那么疫苗抗体或者自然免疫抗体对RBD突变的抗体活性反应就接近它们对突变病毒的反应。其实这也说明选择S-2P作为抗原和选择RBD作为抗原对于病毒突变的有效率是会非常接近的）。

    最后摘录文中的一段话：We have shown clear differences in the specificity of polyclonal serum antibodies acquired by infection versus vaccination with Moderna mRNA-1273. The neutralizing activity of vaccine sera is even more focused on the RBD than for convalescent sera, with the majority of vaccine sera losing all detectable neutralization at a 1:25 cutoff after depletion of RBD-directed antibodies. This fact is surprising, since the mRNA-1273 vaccine encodes the full spike ectodomain , and one conjectured benefit of full-spike versus RBD-only vaccines was elicitation of neutralizing antibodies targeting non-RBD subdomains.  At first glance, the RBD focusing of the vaccine sera neutralization might seem like a “bad” thing, but the rest of our results suggest that this may not be the case. Our comprehensive maps of how RBD mutations reduce serum antibody binding show that vaccine-induced antibodies are usually less affected than infection-elicited antibodies by any single RBD mutation. 

    这里作者直接用了“surprising”这个词表达了他们对 RBD区域抗体在新冠病毒免疫过程中决定性作用的惊讶（原文翻译：大多数疫苗血清在清除针对RBD区域的抗体后，在1:25的分界点上失去了所有可检测的中和作用，这一事实令人惊讶，因为mRNA-1273疫苗抗原编码的是全S蛋白区域，而先前揣测认为全S蛋白区域与RBD-only区域的mRNA疫苗相比的一个潜在的好处是激发针对非RBD区域的中和抗体）。  现在看来S蛋白中针对非RBD区域的免疫反应作用非常小。

    现在我们可以从这个美国Fred Hutchinson 癌症研究中心团队的实验室研究中得出我们之前问的那个问题的答案了：选择RBD作为抗原与选择S蛋白作为抗原的mRNA疫苗在保护率和针对变异病毒的有效率上会非常接近（不考虑其他影响因素，比如递送技术等）。而正如英博之前说的，选择RBD作为抗原还有几个潜在的优势：ADE风险最低，同等质量下RBD抗原的mRNA的有效抗原和产生的有效抗体产量最高。 

    前段时间的资讯中说“国产ARCoV mRNA疫苗不仅是动物体内实验还是临床实验，与海外两个mRNA疫苗完全可比”。结合Fred Hutchinson 癌症研究中心团队4月中旬刚发表的研究结果，我对沃森/艾博/军科院的mRNA疫苗很有信心。

    不过正如上述研究中提到的，RBD的突变还是会在一定程度上削弱mRNA疫苗免疫获得的RBD抗体活性。辉瑞的疫苗虽然临床三期的有效率是90%+（那时候还没有那么多变种病毒），但其对英国变种的有效率在89.5%，对南非变种的效力下降到75%。 考虑到现在世界范围内又出现了变种病毒，建议沃森/艾博在做三期临床时充分考虑变种病毒的影响，尽量细分疫苗针对不同变种病毒的有效率，这样结果可能和其他两个mRNA疫苗更具可比性。当然，我觉得沃森/艾博的团队肯定已经考虑到这个问题了