一、投资逻辑

创新药有license-in与license-out之分。国内License-in最为成功的药企当属再鼎医药，引进了多个大品种（PARP抑制剂、电场治疗等），市值近千亿，几乎赶上信达生物。但是一轮又一轮的医保灵魂砍价，让大家渐渐意识到，国内创新药市场的支付能力很有限。经过医保谈判的创新药年治疗费用全部低于15万元，大适应症竞争激烈（如PD-1单抗），小适应症很难卖出好价钱（支付能力有限）。

3月1日，新版国家医保目录正式启用。恒瑞医药卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）单支价格位2928元/200mg，非鳞非小细胞癌一线治疗费用预计为4.98万元，不考虑之前的慈善赠药，降幅达到85%，考虑慈善赠药，降幅也有57%。降价虽然短期促进了恒瑞PD-1单抗的放量，但潜在损害了PD-1单抗的峰值销售。按150亿元的销售峰值，20%的净利润率（信达生物估算的），峰值净利润为30亿元/年。虽然也很不错，但考虑到超级重磅靶点+进度最快+适应症最广+国内最强销售能力，恒瑞的PD-1单抗还是低于很多分析师此前的预期。不排除随着其它药企的PD-1单抗陆续获批，恒瑞PD-1单抗的峰值净利润还可能继续下降。医保谈判告诉我们，国内市场只是创新药企的第一个根据地，要有更大更好的发展，目光要着眼于海外。

为什么要聚焦first-in-class及best-in-class创新药？以前，信达生物的俞德超博士说，他要成立信达学院，志在基础研究，为了研发first-in-class及best-in-class创新药。以前，他可能是为了理想，以后，这可能是药企的刚性需求。由于支付能力及市场化机制（干预较少），美国市场是世界最大的医药市场，一家跨国药企的美国市场收入一般可以占到约50%。如果中国创新药企拿不出first-in-class或best-in-class创新药，开拓美国市场之路困难重重。即使是me-better创新药，海外商业化前景也前途未卜。

所以，重点关注创新药企的海外发展，重点关注创新药企有临床增益的产品（first-in-class或best-in-class或很好的me-better）。本文主要讨论A股创新药企，港股创新药企出海的前三强应该是百济神州、信达生物、康方生物，不赘述。

二、恒瑞医药

吡咯替尼（HER2抑制剂）。吡咯替尼是恒瑞自主研发的EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼HER2阳性的非小细胞肺癌目前处于国际多中心临床3期。由于海外临床试验费用是国内的5倍以上，所以恒瑞选择的开展海外临床试验的品种都是恒瑞极其看好的药物，比如吡咯替尼。此前，在吡咯替尼单药用于HER2阳性经过二线化疗失败患者的国内单臂2期临床试验中，ORR（客观缓解率）为31.7%，mPFS（中位无进展生存期）为6.8个月，优于曲妥珠单抗、阿法替尼和来那替尼（mPFS均为约3个月）等。如果国际多中心临床可以复制国内临床的优异数据，吡咯替尼可望在海外市场占据一席之地。

氟唑帕利（PARP抑制剂）。氟唑帕利于2020年12月国内获批上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，其单药或联合阿帕替尼治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌已处于国内3期临床研究阶段，国内的峰值销售预计约为50亿元。而海外共有4款PARP抑制剂上市，整体市场规模目前约为20亿美元，并且在快速扩容中。在BRCA突变卵巢癌的国际多中心2期临床试验中，氟唑帕利的ORR为70.6%，明显优于其它PARP抑制剂（奥拉帕利46%，鲁卡帕利65.8%，尼拉帕利39%）。此外，公司已于2021年1月21日向FDA提交了氟唑帕利胶囊国际多中心临床试验申请：氟唑帕利胶囊联合醋酸阿比特龙片和泼尼松片对比安慰剂联合泼尼松片一线治疗前列腺癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。

恒瑞的PD-1单抗也将出海。恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌处于国际多中心临床3期。恒瑞的PD-1单抗有血管瘤的副作用，且恒瑞准备自主开展PD-1单抗的海外销售，所以恒瑞的PD-1单抗海外放量的不确定性较大。

恒瑞还有很多其它海外临床，包括SHR3680（AR受体拮抗剂）、INS068（长效胰岛素）、SHR1314（IL-17）、SHR0302（JAK1 抑制剂）、SHR8554（MOR 偏向型激动剂）、SHR0410（KAPPA 阿片受体激动剂）、SHR4640（URAT1 抑制剂），除了SHR3680处于临床3期，其它均处于临床1期或2期。此外，类似科伦，恒瑞也布局了ADC平台，恒瑞的HER2 ADC SHR-A1811已进入国内临床1期，恒瑞把SHR-A1811当成潜在对标第一三共的神药DS-8201的ADC药物，如果未来临床数据优异，可能会出海。

恒瑞医药还有多款药品license-out，但首付款都较低（首付款与药品价值呈现正相关，而总里程碑付款受各种因素影响，参考的意义低于首付款），包括JAK1单抗（首付款200万美元，美日欧授权）、BTK单抗（首付款100万美元，多国授权）、PD-1单抗（首付款150万美元，韩国授权）、吡咯替尼（首付款170万美元，韩国授权）、PD-L1/TGFβII双抗（首付款229万美元，韩国授权）。较少license-out也跟恒瑞的策略有关，对于美国等重要海外市场，恒瑞拟自建销售团队，与信达把重磅产品license-out的策略不同。

三、复星医药

复星医药子公司复创医药于2020年10月与礼来签订了BCL-2抑制剂FCN-338的全球除大中华区外的商业化合作协议，首付款4000万美元。FCN-338用于血液系统恶性肿瘤治疗已分别获得国家药品监督管理局、美国食品药品管理局临床试验批准。FCN-338是潜在的best-in-class产品，是目前复星license-out的最重磅产品。

复宏汉霖2020年11月license-out的HLX35（EGFR4/-1BB双抗）全球除大中华区授权的首付款为500万美元，显示出合作机构似乎对复宏汉霖的这款双抗也不是很有信心，也可能因为太早期（临床前）。

此外，复宏汉霖license-out多款生物类似药，包括利妥昔、曲妥珠、贝伐珠。曲妥珠的包括欧洲在内72国授权的首付款为800万美元，美国及加拿大授权的首付款为2700万美元。贝伐珠（眼科疗法）全球授权的首付款为1000万美元。利妥昔南美四国的授权为50万美元。

复星的ORIN1001目前处于美国临床1期，已获得FDA快速审评通道，首个适应症为三阴乳腺癌。ORIN1001是一个广谱（可能对多种癌症有效）、新机制（合成致死）、可与多种抗肿瘤药物联用的潜在的first-in-class药物。复星的其它小分子也有国际多中心临床，由于缺乏数据，暂不评价。

四、贝达药业

贝达药业的恩沙替尼是第二代ALK抑制剂，主要用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌。恩沙替尼刚在国内上市，一线与克挫替尼头对头的国际多中心3期临床试验正在推进。第一代ALK抑制剂为克唑替尼，第二代为色瑞替尼、阿来替尼和布格替尼，第三代为劳拉替尼。中位无进展生存期，恩沙替尼（25.8个月）显著优于第一代克挫替尼（12.7月），与第二代阿来替尼（25.9月）效果相近。阿来替尼为美国治疗ALK突变的非小细胞肺癌的一线用药，峰值销售有望实现达到20亿美元以上。据华创证券估计，凭借同类最长的无脑转无进展生存期的优势，恩沙替尼也许能在海外实现5亿美元以上的峰值收入。

五、君实生物

特瑞普利单抗（PD-1单抗）。君实生物的PD-1单抗（鼻咽癌适应症）获FDA突破性疗法认证，PD-1单抗（黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤适应症）获FDA孤儿药资格认证。君实PD-1单抗在小适应症上一直做得不错，ASCO数据表明，二线尿路上皮癌整体的ORR 25.2%，PD-L1阳性患者ORR为39.6%，优于多款PD-1单抗。

JS004（BTLA单抗）。JS004 是公司自主研发的特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的单抗，是潜在的first-in-class产品。JS004目前已获得FDA和NMPA的临床试验批准并已于中美两地进入1期临床阶段。

JS016（新冠病毒中和抗体）。JS016 为公司与中国科学院微生物研究所合作开发的新型冠状病毒中和抗体，君实生物及其关联方在全球范围内独家拥有在许可专利申请技术基础上进行2019新型冠状病毒抗体新药研发、生产和商业化的权益。2020年5月，公司与礼来制药签署了《研发合作和许可协议》，礼来制药将被授予在大中华地区外对JS016开展研发活动、生产和销售的独占许可。目前，礼来提交的紧急使用授权已获FDA批准。

此外，君实近期将PD-1单抗和两个可选项目（如执行）的美国及加拿大商业化权利授权给Coherus，首付款为1.5亿美元。

六、康弘药业

湿性ARMD（年龄相关性黄斑变性）为重要致盲因素，美国患者数约为170万，国内患者数为约360万。治疗药物主要包括针对VEGF-A单靶点的贝伐珠单抗、雷珠单抗及新上市的 Brolucizumab等单抗类药物，以及多靶点的融合蛋白如阿柏西普、康柏西普。融合蛋白因其更长的药效持续时间，更低给药频率，相较于单抗，可减少患者负担和药物不良反应。康柏西普2018年在美国启动与阿柏西普头对头3期试验，康柏西普拟以更低的剂量（减少用药频率），实现不劣于阿柏西普的疗效。2019 年雷珠单抗全球销售额39.68亿美元，阿柏西普全球销售额约102.7亿美元。如果临床数据优异，康柏西普有望实现差异化竞争，在海外市场实现突破。

七、亿帆医药

F-627为亿帆医药创新药子公司健能隆研发的首个全球第三代G-CSF（粒细胞集落刺激因子）药物，用于治疗化疗后遗症引起的中性粒细胞减少，海内外三期临床均达到主要治疗终点。在头对头国际多中心临床中，与短效原研Neupogen相比，F-627感染率更低、DSN（中性粒细胞减少症）持续时间更短、对健康状况差的患者更有效。美国市场目前以第二代长效G-CSF为主。根据国海证券估计，F-627美国销售峰值有望达8亿美元，中国销售峰值有望达3亿美金左右。

八、微芯生物

西达本胺是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，是全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，此外，西达本胺在艾滋病、乳腺癌、其它淋巴瘤等领域有广泛的联合用药潜力。2006年10月，公司通过“许可费＋里程碑收入＋收益分成”的技术授权许可方式将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的权利授权给沪亚生物，后者于2016年2月将西达本胺在日本、韩国等共计8个亚洲国家的商业化权利再许可给日本卫材，再许可的里程碑付款高达2.8亿美元。

九、科伦药业

科伦A166是第三代HER2靶点的ADC，中美临床同步进行，适应症为HER2阳性的末线乳腺癌。科伦较早布局ADC平台，在靶点、毒素、偶联技术持续研发，管理层表示，科伦的ADC在稳定性、毒素脱落率、不良反应、疗效、可拓展适应症上有竞争力。A166很多人寄予厚望，目前已完成临床1期，计划2021年年中进入临床2期。初步的数据表明，在27例可评估患者中，11例PD（疾病进展），9例SD（疾病稳定），7例PR（部分缓解），剂量3.6mg/kg和4.8mg/kg可观察到反应，预计今年第二季度公布进一步的数据。如果毒性可控剂量继续爬坡，6.0mg/kg的剂量也许能挑战HER2靶点的一代神药第一三共的DS-8201，DS-8201此前授权给阿斯利康商业化的首付款是13.5亿美元。此外，公司A264 Trop-2靶点ADC也在中美同时开展临床。A264美国已完成3个剂量组探索，中国完成2个，正在进行第三个剂量组观察，预计也将在2021年进入中美临床2期。

十、结论

随着国内创新药数量增长，追踪各类创新药也越来越花时间。本文仅是抛砖引玉，不求覆盖最全面。由于国内支付能力有限（如医保控费），国内销售的创新药出现重磅的难度很大。恒瑞的PD-1单抗的峰值净利润也仅有30亿元（超级重磅靶点+进度最快+适应症最广+国内最强销售能力），低于很多分析师此前的预期。有限的时间应该重点关注有海外销售潜力的创新药，重点关注first-in-class、best-in-class或很好的me-better。

具体投资策略上，买创新药既可以是买母鸡的思维，也可以是买蛋的思维。如果是买母鸡的思维，可以左侧买入，买入研发平台出色、管理层靠谱、商业化能力强的公司。如果是买蛋的思维，可以小仓位建仓，持续观察意向创新药公布的临床数据，一旦数据足够优秀，迅速右侧买入

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