2022年11月17日，在众多“预备”患者的翘首以盼下，首款能延缓1型糖尿病（T1D）发作的药物Tzield（teplizumab）获得FDA的批准上市了。FDA药物评估和研究中心的John Sharretts博士在官方新闻稿中表示：“今天一款‘first-in-class’疗法的批准，为治疗特定风险患者带来了重要的全新治疗方案。这款药物延缓1型糖尿病进展的潜力有望让患者享有数月，乃至数年无疾病负担的生活。”

　　作为首款能延缓T1D发作的药物，teplizumab最终能够成功上市也可谓历经了不少“柳暗花明”的时刻，20多年的开发历程虽不算顺遂，对于其他药物的开发可能也有借鉴意义。在今天的这篇文章里，我们将与各位读者一道回顾首款能延缓T1D进展药物诞生的故事，并展望它给相关行业带来的启示、希望和挑战。

　　让我们从一个名叫米凯拉·奥尔斯滕（Mikayla Olsten）少女的故事说起。

　　妹妹患病为米凯拉敲响警钟

　　T1D是一种慢性自身免疫性疾病，病因是产生胰岛素的β细胞被自身的免疫细胞破坏导致胰岛素分泌不足，患者只能通过注射外源性胰岛素来控制血糖。全世界有900万患者正遭受着T1D的折磨，每天要时刻关注自己的血糖水平，并对胰岛素水平进行全天候的管理。其中一些运气不好的患者还会发生酮症酸中毒——这是T1D的并发症之一，严重的将危及生命。米凯拉的妹妹米娅就属于这900万分之一，并且运气不佳。

　　在米凯拉14岁那年，米娅因为酮症酸中毒引起的肾脏衰竭和肺部积液住进了重症监护室。所幸，米娅最终活了下来，但她因糖尿病命悬一线的经历给米凯拉和她的家人敲响了警钟。医生告诉他们，尽管他们家族并没有T1D病史，但米娅作为患者，她的兄弟姐妹患病的风险将大大增加。

　　图片来源：123RF

　　在医生的告诫下，奥尔斯滕一家带米凯拉进行了糖尿病迹象的检查。结果显示，5种预示着可能会患T1D的标志物中，米凯拉有四种呈阳性。更令人感到沮丧的是，临床医生说米凯拉的糖代谢已经出现了异常，她在上中学期间不患上糖尿病的概率只有三分之一。

　　如果没有teplizumab，或许米凯拉的结局就是束手无策地等着确诊糖尿病的那一天，但teplizumab的临床试验让米凯拉重获希望。

　　Teplizumab是一种能阻止T细胞破坏胰岛β细胞的抗体疗法，从理论上来说能够阻止T1D的进展。在一项始于2011年的临床试验中，teplizumab使接受治疗的患者平均在约5年后才出现糖尿病的症状，相比于安慰剂组患者的发病时间平均推迟了3年！

　　2016年，米凯拉加入了这项临床试验，接受了为期两周的teplizumab治疗。令人惊喜的是，这款疗法的效果比预期的还要好！现如今，21岁的米凯拉依然没有进展为糖尿病，她已经无病生活了6.5年！更令人感到吃惊的是，米凯拉的治疗结果还不算最突出的，一些和她参与了相同临床试验的患者甚至已经超过10年还没有发病！

　　图片来源：Provention Bio官网

　　在这些强有力的临床试验数据的支持下，去年11月，FDA批准了teplizumab用于延缓1型糖尿病特定高危人群的疾病进程。这是有史以来第一种能有效控制1型糖尿病进展的疗法。

　　米凯拉的故事是否让大家觉得这款药物的上市过程水到渠成？实际上，在2011年的这项关键临床试验开展以前，teplizumab差点就被放弃开发了。这又是怎么一回事呢？

　　从“治疗”到“预防”

　　Teplizumab的前身是一种被称为OKT3的抗体，由一家名为Ortho Pharmaceutical的医药公司从小鼠中开发而来。这种抗体能够与T细胞表面的CD3分子结合，并限制其细胞杀伤潜力。1986年，OKT3成为了首个被FDA批准的治疗性单克隆抗体，用于治疗预防肾移植后的器官排斥反应。

　　但OKT3也存在着一些问题，例如在高剂量下，它会引起细胞因子释放综合征（CRS）。这种并发症在严重的情况下可导致患者的器官衰竭甚至死亡。此外，由于这种抗体来源于小鼠，人类的免疫系统会对它做出反应，随着时间的推移，药物的效力会逐渐降低。为了解决这些问题，研究人员对这款抗体进行了改良，teplizumab由此诞生。

　　最开始，teplizumab被作为T1D初治患者的治疗方法进行了一项小型研究。这项研究开展于1999年，由现在耶鲁医学院的免疫学家Kevan Herold教授主导。在这项研究中，Herold教授发现单一疗程的teplizumab就可以帮助人们提高他们的胰岛素活性并维持多年。然而在后续的一项更大的研究中，teplizumab在减少胰岛素使用和管理血糖水平方面并没有比安慰剂表现得更出色，研究失败了。

　　 或许一般的研究者在看到如此明确的试验结果后就会放弃了，但Herold教授没有。在与同事针对患者的数据进行进一步的分析后他们发现，teplizumab确实能使靶向胰岛的T细胞耗竭从而保护胰腺免受进一步的破坏，这款疗法的理论基础并没有问题。然后，研究人员还发现了使他们转变药物开发思路的关键线索——一些年轻或病情较轻的患者的的确能从该疗法中获益。

　　根据这些证据，Herold教授有了一个大胆的假设——如果在T1D症状出现前使用teplizumab，或许能使这种药物发挥出真正的价值。也就是说，不是用于“治疗”，而是用于“预防”！

　　随后，Herold教授迅速启动了teplizumab的预防研究，对这种大胆的假设进行小心求证。这项试验也就是米凯拉参与的那项研究，并最终使teplizumab成功获批。

　　开发预防性疗法引领行业风向

　　Teplizumab的成功上市为业内各大生物医药公司提供了一个的良好案例，不仅仅是预防T1D，它为预防药物的监管和临床开发制定了标准，更多的公司开始参与到预防性疗法的开发中。

　　诺和诺德T1D和慢性肾脏疾病研究的负责人Johnna Wesley女士表示：“Teplizumab已经向药物开发者们表明，在一段时间内控制疾病不进展对人们来说也是有意义的。”

　　诺和诺德目前正开发用于预防T1D的主要产品是一种DNA编码的治疗方法，旨在阻止免疫系统攻击胰腺细胞。这种疗法相比于teplizumab，对T细胞的攻击更具针对性——它只对攻击胰岛β细胞的T细胞起作用，因此可能在安全性和有效性方面有更好的表现。

　　Wesley女士表示，一旦公司确定了用于已确诊T1D患者的合理剂量水平，下一步的动作可能就是针对发展为T1D前处于2期阶段（stage 2）患者的预防试验。

　　▲1型糖尿病的早期阶段（图片来源：参考资料[5]）

　　Teplizumab的成功使一些针对其它疾病的药物开发者受到了极大的鼓舞，例如与T1D发病机制类似的自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）等。“T1D一直是我们的模型，”英国利兹大学的风湿病学家Paul Emery教授如是说道。

　　这两类疾病相比于T1D来说，在预防药物的开发中的一大难点就是如何给患者疾病发生前的状态进行更清晰的定义以供诊断和分成不同阶段，然后进行严格的预防研究。不过，研究人员已经在减少关节炎症并延缓高危人群中RA的发展方面取得了一些进展——一款已获批用于治疗成人RA的T细胞阻断剂abatacept在一项研究中被证明同样具有预防RA发作的作用。

　　对于MS，临床医生也已经确定了一种名为富马酸二甲酯的抗炎药能够降低该病的发病风险。在初步的研究中，这种抗炎药相比于安慰剂使MS的发病风险降低了超过80%。在22个月的时间里，接受该药物的44名患者中仅有3名进展为MS，而44名接受安慰剂治疗的患者中有14名进展为MS。主导这项研究的神经学家Darin Okuda博士对这个结果表示非常满意。

　　预防药物开发所面临的机遇与挑战

　　杨森（Janssen）发言人Brian Kenney先生表示，杨森早在2015年便推出了“疾病拦截加速器（Disease Interception Accelerator，DIA）”平台，专注于解决疾病的根本原因，以终止、逆转或抑制疾病的恶化，包括T1D和各类癌症。

　　在药明康德对话强生外部创新全球负责人William N. Hait博士的采访中，Hait博士表示，尽管我们仍然要把精力放在治疗上，但是，对疾病易感性和疾病发展前置步骤进行更深入的了解同样重要——一些最具变革性的机遇将出现在疾病拦截或者预防上。

　　业界对预防性药物前景的十分看好，但在实际开发过程中，这类药物所要面临的挑战也不容忽视。首先就是上文提到的患者招募方面的难题——研究人员必须通过测试疾病的早期指标或遗传风险因素来找到合适的试验参与者。但通常而言，如果没有疾病家族史，健康人很少会特意去对这些慢性炎症性疾病或自身免疫性疾病的早期指标或危险因素进行筛查。以T1D为例，在所有确诊的患者中，大约只有1%具有家族史，研究人员必须想办法扩大筛查范围来找出这些潜在高危的患者。

　　 此外，预防性药物开发所需要的周期也更长，因为研究人员们必须在治疗后等待数年才能看到哪些患者的疾病发生了进展。例如teplizumab在2011年首次开展预防试验后11年才获得了批准。

　　在药物上市后，为了使预防性的药物最大程度发挥出它的作用，大规模的筛查似乎是必不可少的。但也有临床医生对此表示担忧，包括许多医生在内，人们并不清楚T1D风险意味着什么，这种大规模的筛查可能会给普通人增加压力并导致不妥当的临床管理。

　　不过，这些难题对于患者来说都不是最重要的，最重要的是，他们能否真正拥有更多健康的时光。米凯拉说：“我很感激我还没有患上糖尿病。尽管我知道终有一天我会患上，我也已经做好了准备。但现在，我更热爱我的生活。”