疫苗无法根除新冠，疫情不断反复趋向流感化

新冠病毒疫情爆发一年多以来，对全球社会活动造成了巨大的影响。当前，疫情仍然不断反复。2020年12月-2021年1月，随着管控措施加强以及疫苗接种普及，疫情回落。2021年3-4月，德法意和印度等国先后爆发，全球确诊人数创出新高，部分国家再度出现“封国”措施。

但2021年7月开始，部分疫苗高接种率国家再度反弹，包括英国（AZ）、西班牙（Pfizer/Moderna）、荷兰（Pfizer/Moderna）、葡萄牙（Pfizer/Moderna/AZ）、美国（Pfizer/Moderna）、以色列（Pfizer）等。

多因素导致疫情反复

1）新冠病毒传染性强，全球感染人群过大，累计确诊感染人数近2亿，无法控制在局部。2）各国的的接种进度、接种意愿、接种能力非常不均衡，无法实现同步免疫。

3）病毒不断变异，导致疫苗保护率大幅下降，尤其是源自印度的Delta株，已经在全球范围内成为主导。

4）海外各国管控措施不力，陷入“封锁-放开-再封锁-再放开”的循环

如果缺少治疗药物，新冠流感化的后果仍然十分严重

新冠疫情流感化首先意味着人类将和新冠病毒长期共存，周期性爆发可能成为常态。但是与流感不同，新冠病毒表现出了更强的传播性和毒性。

1）新冠全年爆发，没有季节性。新冠在2020年10-12月、2021年4月、2021年7月三次全球大规模爆发，在巴西、印度、南非等传统“热带地区”反复爆发，季节和气候并非新冠主要的传播驱动因素。

2）新冠病毒危害性更高。呼吸道病毒传播主要通过上呼吸道，危害性则取决于其感染下呼吸道的能力。新冠病毒利用ACE2受体侵入人体细胞，而ACE2受体既存在于上呼吸道，也存在于下呼吸道，严重程度更高。

实际上，新冠疫情爆发以来，全球流感患者数量断崖式下跌，新冠病毒成为主导，可见一斑。2020-2021流感季，美国流感病人数量下降超过90%，而由新冠导致的死亡人数大幅上升。因此，在缺少治疗药物的情况下，新冠流感化的后果仍然十分严重，“躺平”或者所谓“群体免疫”的只会付出更高的代价。

美国由肺炎、流感或新冠导致的死亡数据：

口服特效药才能真正促成新冠流感化

回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服特效药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。

而从防治范式上来看，“新冠疫苗+口服抗新冠药”也是更优的选择，更方便、社会成本更低，类似于“流感疫苗+奥司他韦”。

我们认为：新冠疫情防治演绎至今，仅依靠疫苗无法完全阻止病毒传播，口服特效药可能是最终让人们免于新冠病毒感染恐惧的关键、是终结疫情的最后一块拼图。

相比于注射抗病毒药物，小分子口服抗病毒药物优势明显：

1）口服药给药便利、方便医护和患者使用，轻症患者自行服用，社会成本低；

2）靶点保守，对变异病毒仍然有效（多款新冠中和抗体因变异株逃逸被FDA撤销）；

3）容易生产放大，常温存储运输，可快速实现全球分发；

4）生产成本和价格均远低于抗体药物。

目前，新冠特效药主要围绕新冠病毒入侵人体细胞到复制到排出过程的各个节点进行阻断。主要包括：

ACE2-TMPRSS2抑制剂：阻止新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）和ACE2结合，和调控跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）以降低新冠病毒S蛋白和ACE2的结合，以阻止新冠病毒入侵宿主细胞。

主蛋白酶抑制剂：通过抑制新冠病毒3CL蛋白酶阻止病毒RNA复制。

RNA聚合酶抑制剂：通过病毒RNA依赖的RNA聚合酶整合进RNA链，阻止病毒复制。

口服小分子新冠抗病毒药物研发难度较大。目前，全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段。主要包括：开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺（III期），默沙东的RNA聚合酶抑制剂Molnupiravir（III期），罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527（III期），辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332（III期）。

预计这4款药物都有望在今年Q3-Q4陆续披露II/III期临床数据，如果取得积极结果，进展快的产品有望在2021年底前在欧美上市。

开拓药业：普克鲁胺巴西数据优异，巴拉圭已经EUA

细胞膜上的ACE2是新冠病毒Covid-19的受体，通过结合新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的S1结构域，允许病毒进入宿主细胞。而跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）对病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用，使得二者更易结合，从而促进病毒进入宿主细胞。激活的雄激素受体（androgen receptor，AR）则可诱导跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表达。因此，抑制雄激素受体有可能抑制病毒感染过程，AR拮抗剂有望成为抗新冠病毒药物。

开拓药业在巴西开展的AR拮抗剂普克鲁胺针对新冠轻、重症的临床III期数据靓丽，已经在美国启动了临床III期，预计有望在2021年中取得数据，有潜力成为新冠口服特效药。

开拓药业已经在巴西完成了普克鲁胺分别针对男性和女性轻、中症新冠患者的临床II期试验。结果显示，普克鲁胺可显著抑制新冠患者自轻症至重症的转化，使得男性和女性患者的住院风险分别降低了100%和90%，且短期用药（14天）安全性良好。

2021年1月28日，开拓药业在巴西启动普克鲁胺治疗重症新冠患者的III期临床试验，并于2月22日三周时间完成588例受试者的入组工作。3月11日，开拓药业首次发布普克鲁胺对照安慰剂治疗重症新冠患者的随机双盲3期巴西数据发布，试验最终入组645例患者，按照1:1随机分配治疗组和安慰剂组，临床试验达到主要终点：WHO新冠等级量表普克鲁胺治疗组14天分数为1分，安慰组为7分；普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低78%(11.0%vs49.4%)；并缩短平均住院时间9天(5天vs14天)；14天住院比例大幅降低(81.4%vs35.7%)。

2021年3月5日，普克鲁胺治疗轻中症新冠男性患者的III期临床试验获FDA正式批准。2021年4月25日，普克鲁胺美国轻中症III期首例患者入组。

2021年5月18日，FDA批准普克鲁胺治疗住院新冠男女性患者的III期关键性临床试验。同时，FDA同意在普克鲁胺针对轻中症新冠的III期关键性临床试验中拓展纳入女性患者。

2021年7月15日，开拓药业与复星医药就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议。

2021年7月16日，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部(MSPBS) 正式授予普克鲁胺紧急使用授权(EUA)，用于新冠住院患者的治疗。MSPBS报告的初步治疗结果积极，在第一批经普克鲁胺治疗的25例新冠住院患者中，1) 只有1例患者(4%) 死亡，死亡率低于巴拉圭新冠患者的正常死亡率，2) 在其中7例需要高流量吸氧的患者中，普克鲁胺展示了突出的疗效。

默沙东：Molnupiravir印度数据积极

Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）为RNA聚合酶抑制，由RidgebackBio研发，由默沙东合作负责全球开发。Molnupiravir是核苷类似物N4-羟基胞苷(NHC)的前药,口服进入血液后代谢生成NHC，通过病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependentRNA polymerase，RdRP）整合进RNA链，阻止病毒RNA的复制。

美国II期临床试验显示：给药第5天，在有症状(symptoms)的非住院患者中，Molnupiravir组患者咽拭子样本病毒传染力为0.85%（1/117），安慰组为11.1%（6/54）。2021年4月15日，默沙东决定推进800mgBID剂量Molnupiravir在治疗轻中度COVID-19患者的III期双盲研究。

2021年6月9日，默沙东宣布和美国政府达成新冠特效药Molnupiravir采购意向协议，一旦未来Molnupiravir通过FDA的EUA批准，美国政府将采购12亿美元、折合170万人份的产品，美国定价约为705美元/人。

2021年7月12日，印度Hetero公司公布了Molnupiravir在印度的开放性III期临床试验数据，试验入组1218例患者，评估Molnupiravir（800mgBID）联合SOCvs. SOC在轻症患者中的有效性和安全性。Molnupiravir在症状改善、转阴率和住院率等多个指标上表现出良好的治疗效果。

罗氏：AT-527为活性更高的聚合酶抑制剂，初步数据积极

AT-527（RO7496998）也是RNA聚合酶抑制剂，由Atea公司研发，罗氏以3.5亿美元前期付款和后续里程碑付款获得了AT-527在美国以外治疗COVID-19的权益。

AT-527进入人体后可转化为游离碱AT-511（抗新冠病毒EC90达到0.47μM），随后能够生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代谢产物AT-9010。体外活性测试显示，AT-511的抗新冠病毒活性约为molnupiravir的5-8倍，更高于瑞德西韦。

2021年6月30日，Atea公司发布了AT-527临床II期双盲治疗住院患者的初步数据：62例患者，550mg BID，给药5天，在接受治疗的第2天，与安慰剂相比，AT-527组的病毒载量下降了0.7log（80%）；在第14天，AT-527组47%的患者转阴，安慰机组22%的患者转阴。

目前，罗氏已经启动了AT-527的轻中症的全球III期试验，预计将在2021年下半年完成。

辉瑞：加速推进III期，计划Q4上市

新冠病毒RNA在进入人类细胞后最初被翻译成这种多聚蛋白，蛋白酶从多聚蛋白中切割出12个更小的蛋白质参与病毒RNA的复制。因此，抑制新冠病毒的主要蛋白酶（Mpro，又称为3CLpro）有望抑制其复制。目前，辉瑞开发的口服新冠病毒蛋白酶抑制PF-07321332已经进入临床III期阶段，有望在Q4完成试验。

临床前研究显示：PF-07321332单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF-07321332单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。

风险提示：临床进度不达预期的风险；新冠药物销售不达预期的风险。

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