在抗体药、基因编辑、细胞治疗新技术层出不穷、风头正盛的今天，曾经的江湖霸主小分子药似乎正走向低谷。然而PROTAC的出现，以其挑战“不可成药”靶点的巨大想象空间，近年来饱受诸多创新药厂和资本的追捧，小分子药开始重回聚光灯下。

众所周知人类疾病大部分都是由体内致病蛋白介导的，然而无论是传统的小分子药物还是抗体药物只能作用20%的致病蛋白，在已被解析致病蛋白中，仍有高达80%蛋白无法被现有药物靶向作用。因为大部分致病白蛋在细胞内，抗体药物无法进入细胞内，而且因为大部分致病蛋白表面相对光滑，小分子结合力度往往不够而药效不行，然而PROTAC技术的出现给小分子药物的瓶颈带来了曙光，似乎可以完美地解决小分子药物面临的诸多难题。

从概念提出已有近20年，经过科学家们孜孜不倦的努力，PROTAC技术开始发展成熟并逐步走向临床，一旦PROTAC分子的成药性得到验证，其在药物开发的前景将是以往小分子或抗体药物的数倍空间。

PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimeras的缩写，意为蛋白靶向降解嵌合体，属于蛋白质降解技术的一个新分支。PROTAC技术的原理征用了自然的细胞内蛋白质降解过程。其分子具有双特异性，共由三部分组成。它的两端各带有一个连接配体（binding ligand），一端可以跟泛素连接酶E3结合，另一端可以跟目标蛋白（POI，Protein of Interest）结合，中间有一个连接子（linker）将两个连接配体连接起来。PROTAC 分子在进入细胞后，目标蛋白（Protein of interest, POI）配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集 E3 连接酶从而形成 POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，其中 E3 连接酶可介导泛素结合酶 E2 对 POI 泛素化。三元复合物解离后，被泛素「标记」的 POI 被蛋白酶体识别并降解从而选择性地降低靶蛋白的水平。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在细胞内可多次循环发挥作用。作用机理如下图：

No.1  PROTAC技术优势

1.催化降解蛋白功能，根据上面机理，只要催化当量的药物即可完成致病蛋白降解，而传统小分子需要达到有效浓度才可能起药效；

2.克服耐药性问题，无论小分子还是抗体药物都面临靶向蛋白变异而导致耐药问题，该技术可直接降解靶向蛋白。

3.高选择靶向性，通过PROTAC分子的设计，可以选择性降解目标靶蛋白，而对其他靶点没有降解效果。

4.使靶点从“不可成药性”变为“可成药性”，这是PROTAC技术最大的亮点，意味着有80%致病蛋白引起疾病可以得到治疗，其市场前景也将是小分子和抗体药物的数倍空间。

No.2 PROTAC技术难点

1.与传统小分子药物相比，分子量太大，水溶性、透膜性能，口服生物利用度，代谢稳定性和药物的PK/PD成为多数PROTAC小分子成药的主要障碍。

2.相对传统小分子，PROTAC分子的合成难度比较大，成本也比较高。

3.脱靶毒性， PROTAC 作为更为彻底靶标蛋白降解者，可能会误伤到其它脱靶蛋白，即使是以前验证过的靶点，会不会带来更为严重的毒性，需要在未来的临床实验中密切监测。

No.3 海内外代表公司

 Arvinas：成立于2013年，市值30亿美金， Arvinas公司推动首款PROTAC药物ARV-110 进入了临床的研究，这是一款针对男性前列腺癌的药物。3个月之后，Arvinas的第二款PROTAC药物，针对女性乳腺癌的ARV-471也进入了临床I期研究。近日，Arvinas宣布这两款药物在临床早期中均取得了积极的结果，前景非常光明。

C4 Therapeutics：公司成立于 2015 年。由哈佛大学和 Dana-Farber 的三位教授 Ken Anderson, Nathanael Gray, 和 James Bradner 创立，首轮获 7300 万美元融资，并与罗氏达成 7.5 亿美元的合作协议。他们发现来那多胺等邻苯二甲酰亚胺类抗肿瘤药物，可以特异性结合 E3 Ligase CRBN，通过 PROTAC 技术，可以选择性降解目标蛋白比如 BRD4，活性达到皮摩尔级，并有很好的成药性。

海思科：公司2021年4月7日公告1类创新药HSK29116散符合药品注册的有关要求，同意开展复发难治B细胞淋巴瘤的临床试验。根据相关资料，HSK29116为口服的Protac小分子抗肿瘤药物，该药物一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。HSK29116是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的首个申报临床的口服BTK-Protac小分子抗肿瘤药物。截至目前，国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验，有望成为first in class药物。据公司透露，海思科对PROTAC技术研究逾3年，现有近百人研发团队，拥有早期研发项目10多个，已提交专利30多项。

开拓药业：公司2021年2月1日公告：GT20029（一种基于PROTAC技术平台开发的AR降解剂）用于雄激素性脱发及痤疮适应症的IND申请获得CDE受理，这是一款全球首款进入临床阶段的外用PROTAC药物。

药明康德：公司在2020年报未来规划中指出，将继续运用最新科学技术，赋能全球医药创新，公司将持续加大投入，进一步加强对于靶向蛋白降解技术（PROTAC）、寡核苷酸药、多肽药、抗体偶联药物、双抗、细胞和基因治疗等分子类型的服务能力，抓住新的业务机遇，赋能全球医药创新。作为CRO行业龙头的药明康德明确把PROTAC技术放在众多技术的首位，足于证明PROTAC技术的前景。

美迪西：公司在2020年报经营计划中明确指出，进一步完善靶蛋白降解技术（PROTAC）平台，在现有超过200人的PROTAC研发团队基础上，计划团队规模扩大50-100%。美迪西主要服务于国内创新药企业，公司大规模的扩张团队也验证国内对PROTAC技术需求非常旺盛。

回溯药物过往发展史，二战以后的小分子药物时代诞生了非常多的重磅药物，比如阿托伐他汀、普瑞巴林、替诺福韦酯、来那度胺、利伐沙班等。进入21世纪生物药时代，单抗药物常年霸占药物销售前十榜，比如阿达木单抗、阿柏西普、PD1、Avastin、Herceptin、Rituxan等。重磅药物的背后必定会有超级药企的崛起，鉴于PROTAC技术广阔市场前景，只要PROTAC分子成药性得到验证，具有先发优势企业有机会成为世界顶级的药企。

无论是技术成熟小分子药物、抗体药物或是刚刚兴起基因疗法，中国落后欧美发达国家都是十年以上，但是在PROTAC技术领域中国制药企业与海外差距可能只有几个月，甚至可以说是同一起跑线，也许在这个即将爆发的领域中国会诞生全球性顶级药企，它会是海思科、开拓药业、恒瑞医药、还是百济神州？ $海思科(SZ002653)$   $百济神州(06160)$   $药明康德(SH603259)$  

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